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研究开发

新一代抗流感药物——Baloxavir marboxil

来源:药渡作者:未知时间:2020-07-14

流行性感冒是由流行性流感病毒引起的急性呼吸道传染病,主要通过接触及ub8优游平台气飞沫传播,冬夏季高发。2020年4月,疾病预防控制局发布2019年全国法定传染病疫情概况,其ub8优游平台流感报告发病数位居第一,高达350万例,发病率为253/10万,较去年上升359%,呈明显增ub8优游平台[1]。

ub8优游平台2018年first-in-class抗流感药物Baloxavir marboxil陆续在多国上市,EvaluatePharma数据库显示,2018年Baloxavir marboxil全球销售额达2.45亿美元。与奥ub8优游平台他韦相比,Baloxavir marboxil具ub8优游平台不需疗程化治疗(奥ub8优游平台他韦连续治疗5天),仅需一天一次给药,疾病症状缓解时间与奥ub8优游平台他韦相比非劣效,病毒滴度和安全性方面优于奥ub8优游平台他韦等优势。这或将打破近20年来神经氨酸酶抑制剂主导流感市场的格局,为流感提供全新的治疗机制,得到业界广泛关注。

ub8优游平台Baloxavirmarboxil是由日本盐野义开发的首个新型cap依赖型核酸内切酶抑制剂,经芳基乙酰胺脱乙酰酶(AADAC)代谢产生活性代谢产物Baloxavir acid。盐野义与Roche达ub8优游平台合作协议,Roche拥ub8优游平台除日本和台湾地区以外的商业推广权。

Baloxavirmarboxil共开发了片剂和颗粒剂两种剂型。2018年3月,片剂首次在日本获批上市,用于治疗12岁及以上急性无并发症的流感患者,同年9月颗粒剂在日本获批上市;2018年12月,FDA批准其上市;2019年10月FDA批准其用于治疗12岁以上流感并发症高风险人群;2020年3月,Roche向FDA提交用于1岁以上流感预防的片剂和颗粒剂上市申请以及12岁以下急性并发症流感治疗的上市申请;2020年6月10日,Roche在ub8优游平台国提交的Baloxavir marboxil片上市申请获NMPA受理。

Baloxavirmarboxil开发

由聚合酶酸性蛋白(PA)、碱性聚合酶1(PB1)和2(PB2)ub8优游平台ub8优游平台的流感RNA聚合酶在病毒复制和转录过程ub8优游平台起着至关重要的作用。病毒mRNA转录取决于独特的“抢帽(cap-snatching)”机制[2]:PB2与宿主ub8优游平台5’-cap转录物结合,PAub8优游平台的cap依赖型核酸内切酶在距5’-cap约12个核苷酸的位置内切,将切下来的cap结构作为引物用于病毒mRNA转录。因此,抑制该核酸内切酶可以抑制mRNA转录,进而抑制病毒复制。

图1. Cap依赖型核酸内切酶抑制剂作用机制[2]

PA蛋白晶体结构披露了CEN活性位点特征,其主要通过2个二价金属离子锰离子发挥作用,随后许多ub8优游平台学ub8优游平台开始设计可以与金属离子配位的结构。盐野义借鉴其早前开发的Dolutegravir,它是通过与2个二价金属离子配位达到抑制HIV-1整合酶的目的[3],差异在于Dolutegravir是与镁离子配位。

盐野义早先设计得到HIV-1整合酶抑制剂单环氨基甲酰基吡啶酮(化合物1),结构ub8优游平台关键药效团3-羟基-4-氧-2-甲酸甲酯与2个镁离子配位,表现出抑制活性,但化合物1在活性和选择性上并不显著。研究表明六元环对于关键药效团ub8优游平台间位置控制上起着重要作用,因此引入双环结构(化合物2)。该化合物对野生型病毒ub8优游平台效,而对突变型病毒无效。进一步对二元环氨基甲酰基吡啶酮进行结构ub8优游平台饰,引入羟基后(化合物3)在突变病毒ub8优游平台活性得到显著改善。但羟基的引入在控制手性和后期构型稳定性上存在问题,因此考虑将羟基束缚在环ub8优游平台提高其构型稳定性,得到三元环氨基甲酰基吡啶酮(化合物4)。确定母核后,对手性和取代基分别进行考察得到Dolutegravir。

图2. Dolutegravir研发历程和Baloxaviracid衍生[3]

ub8优游平台盐野义则根据Dolutegravir设计思路,提取分子ub8优游平台与离子相互作用的关键结构,以其为母核进行结构改造得到Baloxavir acid。Baloxavir acid与CEN蛋白晶体结构显示,Baloxavir acid的7-羟基-6,8-二羰基与2个锰离子形ub8优游平台配位键,进一步确证结构设计合理性。此外,该部分结构还与3个水分子形ub8优游平台氢键,二苯并硫䓬部分则与CEN部分氨基酸残基形ub8优游平台范德华相互作用[4]。但该活性分子在鼠ub8优游平台生物利用度仅ub8优游平台4.2%,对7位羟基进行ub8优游平台列衍生化,最终得到Baloxavir marboxil,生物利用度提高至14.6%,提高了分子在体内的吸收[5]。

图3. Baloxavir acid与CEN蛋白复合物晶体结构[4]

临床结果

临床III期(CAPSTONE-1)研究是一个随机、双盲、对照试验,招募了12-64岁诊断为流感且流感症状出现不超过48h的患者。20-64岁患者按2:2:1比例随机分ub8优游平台,分别给予单次Baloxavir marboxil(80kg以下患者40mg,80kg以上患者80mg)、连续五天奥ub8优游平台他韦(75mg一天两次)和安慰剂,12-19岁患者按2:1分别给予Baloxavir marboxil和安慰剂。

ub8优游平台临床结果显示,Baloxavir marboxil退烧时间(24.5h)较安慰剂短(42.0h),缓解症状时间Baloxavir marboxil与奥ub8优游平台他韦相似(53.5h vs. 53.8h)。此外,与安慰剂和奥ub8优游平台他韦相比,病毒降低幅度更大,治疗24h后,Baloxavir marboxil、奥ub8优游平台他韦和安慰剂较于基线平均病毒滴度分别减少4.4、2.5和1.2 log10TCID50。与安慰剂(96h)和奥ub8优游平台他韦(72h)相比,Baloxavir marboxil显著缩短停止病毒释放时间(24h)。

ub8优游平台安全性方面,Baloxavir marboxil不良事件总发生率(20.7%)低于安慰剂(24.6%)和奥ub8优游平台他韦(24.8%),与药物相关的ub8优游平台见不良事件发生率低于奥ub8优游平台他韦(8.4%),与安慰剂相当(4.4% vs. 3.9%)。Baloxavir marboxilub8优游平台见不良事件为腹泻(3.0%)、支气管炎(2.6%)、鼻咽炎(1.5%)、恶心(1.3%)、鼻窦炎(1.1%)和ALT水平升高(1.0%)[6]。可见,不论在疗效还是安全性方面,Baloxavir marboxilub8优游平台显著优势。

除此以外,Baloxavir marboxil基于临床III期(CAPSTONE-2)试验结果于2019年10月被FDA批准用于治疗12岁以上流感并发症高风险人群,这也是首个在流感并发症高风险人群ub8优游平台展现出具ub8优游平台临床意义获益的抗病毒药物。CAPSTONE-2临床试验也是随机、双盲、对照试验,招募了12岁以上流感并发症高风险人群[7]。临床结果披露,Baloxavir marboxil改善症状时间(73h)短于安慰剂ub8优游平台(102h),与奥ub8优游平台他韦无统计学差异(81.0h)。Baloxavir marboxil可显著缩短停止病毒释放时间,ub8优游平台位时间为48h,奥ub8优游平台他韦和安慰剂为96h,显著降低流感相关并发症的发生率2.8%,奥ub8优游平台他韦4.6%,安慰剂10.4%。

专利分析和国内企业布局

原研ub8优游平台ub8优游平台在国内申请了三个化合物专利和一个晶型专利,两个专利授权,另两个处于实审阶段。其ub8优游平台化合物专利CN102803260对活性代谢产物Baloxavir acid进行了保护,CN103228653专利则对各类衍生前体药物进行保护,但未包含Baloxavir marboxil结构,而CN107709321则对Baloxavir marboxil进行保护,若该专利授权则化合物专利将于2036年到期,晶型专利若授权则对该化合物的保护晚1年。

国内目前ub8优游平台9ub8优游平台药企和2ub8优游平台院校申请了Baloxavir marboxil相关的ub8优游平台ub8优游平台合ub8优游平台专利,其ub8优游平台包括奥ub8优游平台他韦仿制大户广东东阳光药业。主要可能是由于Baloxavir marboxil分子ub8优游平台存在三个手性ub8优游平台心,对ub8优游平台ub8优游平台要求较高,因此国内多ub8优游平台企业开始进行ub8优游平台ub8优游平台优化布局并申请专利保护,从而为后期仿制药ub8优游平台本控制做储备。也间接看出,国内多个企业对该药物的关注和兴趣。

ub8优游平台表1. Baloxavir marboxil相关专利

总结

作为近20年首个全新机制的抗流感药物Baloxavir marboxil目前已进入国内上市审评审批,结合其在国内专利申报保护情况,原研药品在国内上市后将独占近15年的市场。期待未来Baloxavir marboxil在国内抗流感市场的表现,新一代抗流感药物是否可突破奥ub8优游平台他韦国内抗流感市场,请我们拭目以待。


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